T細(xì)胞通過特異性T細(xì)胞受體（TCR）-抗原相互作用被激活。V（D）J重組可以在胸腺中產(chǎn)生巨大的多樣性（理論上高達(dá)1015個(gè)）T細(xì)胞克隆，每個(gè)T細(xì)胞克隆都有其的TCR。通過正選擇和負(fù)選擇過程的進(jìn)一步篩選，最終產(chǎn)生大約106-1010個(gè)循環(huán)T細(xì)胞克隆。

T細(xì)胞抗原存在于兩種主要的組織相容性復(fù)合體（MHC）分子上，稱為人類白細(xì)胞抗原（HLAs）。MHC I類分子由所有有核細(xì)胞表達(dá)，而MHC II類分子由抗原呈遞細(xì)胞（APC）、上皮細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞表達(dá)。MHC-I上存在的肽主要來源于細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體降解產(chǎn)物，并被CD8+CTL識(shí)別，而MHC-II上存在的多肽來源于被內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)降解并被CD4+T細(xì)胞識(shí)別的外源蛋白或膜蛋白。另外，T細(xì)胞抗原存在交叉呈遞過程，即腫瘤外源肽主要由XCR1+CD103+1型樹突狀細(xì)胞（DC1s）呈遞在MHC-I上，然后遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)并引發(fā)T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤抗原。交叉呈遞對(duì)于CD8+T細(xì)胞啟動(dòng)和腫瘤識(shí)別CTL的成熟至關(guān)重要。

目前普遍認(rèn)為，腫瘤免疫排斥反應(yīng)是T細(xì)胞介導(dǎo)的，抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)是抗原特異性的。免疫治療的進(jìn)展和T細(xì)胞抗原鑒定的可用方法使人們對(duì)識(shí)別和表征腫瘤呈現(xiàn)的T細(xì)胞抗原的興趣激增，除了經(jīng)典的腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）外，轉(zhuǎn)移到了以前未廣泛接受的癌癥抗原來源，如非標(biāo)準(zhǔn)蛋白和細(xì)菌蛋白。

自身抗原

腫瘤相關(guān)自身抗原是指在腫瘤中表現(xiàn)出差異表達(dá)模式的非突變蛋白。例如， MART-1、gp100和酪氨酸酶是在黑色素瘤中表達(dá)的組織特異性抗原。Tebentafusp是一種雙特異性融合蛋白，由可溶性gp100特異性TCR與抗CD3效應(yīng)分子融合而成，對(duì)葡萄膜黑色素瘤患者具有臨床益處，并得到美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。它證明了自身抗原靶向治療的潛力，然而鑒于腫瘤通常與其來源組織具有相似的基因表達(dá)模式，組織特異性抗原在治療中的使用受到周圍健康組織附帶損傷的限制。

癌癥生殖系抗原代表另一類自身抗原，其來源于僅在生殖系組織（胎兒睪丸和卵巢）和滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)的蛋白。在大多數(shù)健康組織中，生殖系基因因啟動(dòng)子甲基化而表觀遺傳學(xué)沉默。然而，在許多人類癌癥中，啟動(dòng)子去甲基化重新激活了它們的表達(dá)。對(duì)153個(gè)癌癥生殖系基因的分析表明，它們的異常表達(dá)最高的是皮膚癌、肺癌、肝癌和腦癌。與其他類型的自身抗原相比，因?yàn)樗鼈兊谋磉_(dá)模式而受中樞免疫耐受的影響較小，再加上它們?cè)诨颊咧械母吡餍新?，使它們成為非常有趣的免疫治療靶點(diǎn)。然而，由于變化的DNA甲基化狀態(tài)，它們?cè)谀[瘤中的表達(dá)是異質(zhì)性的。

基因組改變衍生的新抗原

突變衍生新抗原的特征是由體細(xì)胞點(diǎn)突變、移碼或染色體畸變編碼的癌相關(guān)序列畸變。導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的非同義突變可以產(chǎn)生真正的TSA，它們的降解可能導(dǎo)致HLA結(jié)合新肽。單個(gè)氨基酸的變化可能會(huì)改變HLA結(jié)合肽的免疫原性，或者，如果它們發(fā)生在錨定位置，則會(huì)將非結(jié)合序列轉(zhuǎn)變?yōu)镠LA結(jié)合序列。此外，突變的氨基酸可以產(chǎn)生新的蛋白酶體切割位點(diǎn)，從而允許肽的重新加工并被HLA加載。

下一代測(cè)序的出現(xiàn)使人們能夠?qū)蝹€(gè)腫瘤的突變進(jìn)行系統(tǒng)、全面的調(diào)查。反過來，這些數(shù)據(jù)可以通過基于T細(xì)胞的測(cè)定或HLA肽組學(xué)指導(dǎo)抗原發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)鑒定出許多來源于復(fù)發(fā)突變的新抗原，如CDK4.R24C、KRAS.G12V/C/D、EGFR和PIK3CA.H1047L等。

不太常見的突變類型，如插入/缺失、易位和倒置，也可能產(chǎn)生新抗原。在對(duì)三個(gè)獨(dú)立的黑色素瘤隊(duì)列的分析中，發(fā)現(xiàn)移碼/插入突變與抗PD-1或抗CTLA-4的反應(yīng)顯著相關(guān)。此外，分析表明，與同等數(shù)量的非同義單核苷酸變異（nsSNV）相比，移碼突變形成了潛在的更有效的新抗原景觀。

最后，融合基因，如白血病（費(fèi)城染色體）中的BCR–ABL融合和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的EML4–ALK融合，已被證明能夠產(chǎn)生T細(xì)胞可識(shí)別的新抗原。

來自非規(guī)范轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后畸變的腫瘤抗原

越來越多的證據(jù)表明，腫瘤中非編碼基因翻譯頻繁發(fā)生，并且抗腫瘤免疫反應(yīng)可以針對(duì)來自非編碼區(qū)的腫瘤抗原。通過結(jié)合HLA肽組學(xué)、RNA測(cè)序和核糖體測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種來自lncRNA、假基因、轉(zhuǎn)座元件、編碼基因的非翻譯區(qū)（UTR）和替代開放閱讀框的共享和腫瘤特異性非規(guī)范HLA呈遞肽。

抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)對(duì)內(nèi)含子序列的例子如，N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶V基因內(nèi)含子、gp100的剪接內(nèi)含子區(qū)和c-akt癌基因的5′UTR區(qū)。免疫原性MHC呈遞的肽來源于替代閱讀框架的例子包括NY-ESO、HER2、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、前列腺酸性磷酸酶和具有非AUG翻譯起始位點(diǎn)的nuORFs。

翻譯重編程和癌癥細(xì)胞中翻譯保真度受損可產(chǎn)生非標(biāo)準(zhǔn)翻譯肽，并可能產(chǎn)生新的免疫原性抗原。這種新抗原來源于一些翻譯障礙，如氨基酸剝奪過程中核糖體移碼、氧化應(yīng)激或密碼子被失調(diào)的轉(zhuǎn)移RNA誤讀。

最后，翻譯后修飾（PTM）可以在癌癥細(xì)胞中解除調(diào)控，從而產(chǎn)生生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，這也為癌癥免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。然而，這些PTM衍生的抗原是否能引發(fā)有意義的T細(xì)胞反應(yīng)，尚待確定。

病原體衍生的腫瘤相關(guān)抗原

病原體衍生的TAA是細(xì)菌或病毒感染的殘留物。如果急性感染沒有被正確清除，病毒可能會(huì)留在宿主細(xì)胞內(nèi)，并介導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化。可直接導(dǎo)致癌癥的病原體包括幽門螺桿菌、人乳頭狀瘤病毒（HPV）以及乙型和丙型肝炎病毒（HBV和HCV）等。誘導(dǎo)針對(duì)病原體衍生抗原的特異性T細(xì)胞反應(yīng)成為一種很有希望的策略，以激發(fā)針對(duì)癌癥細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

例如，發(fā)現(xiàn)來自不同腫瘤內(nèi)的細(xì)菌肽存在于患者的HLA分子上，并在黑色素瘤中觸發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng)。源自其他類型微生物組（如病毒組）的抗原可能具有引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)的內(nèi)在能力，或以分子模擬的形式與其他TAA交叉反應(yīng)。一個(gè)典型的例子是原噬菌體編碼的抗原TMP1，它激活對(duì)PSMB4有反應(yīng)的T細(xì)胞。腸球菌菌株13144攜帶噬菌體，在肺癌和腎癌中含量豐富，人類患者中原噬菌體的存在與免疫治療的反應(yīng)有關(guān)。

病原體衍生抗原的另一個(gè)可能來源是人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，約5%的人類癌癥，特別是宮頸和口咽惡性腫瘤，都涉及高危HPV株。ERVE-4，其表達(dá)與透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的免疫治療反應(yīng)有關(guān)。

最后，最近在各種不同組成的腫瘤中發(fā)現(xiàn)的真菌可能表明，真菌衍生的抗原可能是另一種腫瘤抗原。它們是否能夠引發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)性，尚需研究。

參考文獻(xiàn)：

1.The landscape of T cell antigens for cancer immunotherapy. Nat Cancer. 2023 Jul 6.